神经肽类新药创制(Development of novel neuropeptide drugs)：

在神经肽结构和功能的研究基础上，以具有医药应用前景的内源性神经肽为化学模板而构建一系列的全新的肽类分子，以期筛选并获得具有高效、低副作用、镇痛(或止痒)类多肽药物的先导化合物用于多肽新药的研发。

神经肽与疼痛/痒觉(Neuropeptide & Pain/Itch)：

神经肽在躯体感觉的传导和调节中扮演重要的角色，本课题组利用分子、细胞和行为等多种研究手段来探讨神经肽在痛觉和痒觉调节过程中的作用及其具体机制。

一、已发表的科研论文

1.Zhang MN, Xu B, Li N,Zhang QQ, Chen D, Wu SY, Yu BW, Zhang XD, Hu XR, Zhang SC, Jing YH, Yang ZY, Jiang JH,* Fang Q*. The All-Hydrocarbon Stapled Peptide Multifunctional Agonists at Opioid and Neuropeptide FF Receptors: HighlyPotent, Long-Lasting, Brain Permeant Analgesics with Diminished Side Effects. J Med Chem.2023; 66:17138-17154.

2.Zhang QQ, Xu B, Chen D, Wu SY, Hu XR, Zhang XD, Yu BW, Zhang SC, Yang ZY, Zhang MN*, Fang Q*. Structure-Activity Relationships of a Novel Cyclic Hexapeptide that Exhibits Multifunctional Opioid Agonism and Produces Potent Antinociceptive Activity. J Med Chem.2023;67:272-288.

3.Zhang MN, Xu B, Li N, Zhang R, Zhang QQ, Shi XR, Xu KT, Xiao J, Chen D, Niu JD, Shi YH, Fang Q*. Development of multifunctional and orally active cyclic peptide agonists of opioid/neuropeptide FF receptors that produce potent, long-lasting, and peripherally restricted antinociception with diminished side effects.J Med Chem.2021; 64:13394-13409.

4.Zhang MN, Xu B, Li N, Liu H, Shi XR, Zhang QQ, Shi YB, Xu KT, Xiao J, Chen D, Zhu HW, Sun YL, Zhang T, Zhang R, Fang Q*. Synthesis and biological characterization of cyclic disulfide-containing peptide analogs of the multifunctional opioid/neuropeptide FF receptor agonists that produce long-lasting and nontolerant antinociceptionJ Med Chem. 2020; 63: 15709-15725.

5.Zhang MN, Xu B, Li N, Zhang R, Zhang QQ, Chen D, Rizvi SFA, Xu KT, Shi YH, Yu BW, Fang Q*. OFP011 Cyclic Peptide as a Multifunctional Agonist for Opioid/Neuropeptide FF Receptors with Improved Blood-Brain Barrier Penetration. ACS Chem Neurosci. 2022, 13: 3078-3092.

6.Xu B, Zhang MN, Shi XR, Zhang R, Chen D, Chen Y, Wang ZL, Qiu Y, Zhang T, Xu KT, Zhang XY, Liedtke W*, Wang R*, Fang Q*. The multifunctional peptide DN-9 produced peripherally acting antinociception in inflammatory and neuropathic pain via μ- and κ-opioid receptors.Br J Pharmacol. 2020; 177: 93-109.

7.Chen C#, Xu B#, Shi XR, Zhang MN, Zhang QQ, Zhang T, Zhao WD, Zhang R, Wang ZL, Li N, Fang Q*. GpTx-1 and [Ala5, Phe6, Leu26, Arg28] GpTx-1, two peptide NaV 1.7 inhibitors: analgesic and tolerance properties at the spinal level.Br J Pharmacol. 2018; 175: 3911-3927.

8.Xu B, Zhang R, Zhang MN, Chen D, Zhang QQ, Zhang N, Shi YH, Hu XR, Li N, Fang Q*. Nav1.7 Channel Blocker [Ala5, Phe6, Leu26, Arg28]GpTx-1 Attenuates CFA-induced Inflammatory Hypersensitivity in Rats via Endogenous Enkephalin Mechanism.JPain. 2023; 24: 840-859.

9.Xu B，Guo YY, Zhang MN, Zhang R, Chen D, Zhang QQ, Xiao J, Xu KT, Li N, Qiu Y, Zhu HW, Niu JD, Zhang XY, Fang Q*. Central and peripheral modulation of gastrointestinal transit in mice by DN-9, a multifunctional opioid/NPFF receptor agonist.Neurogastroenterol Motil. 2020; 32: e13848.

10.Zhang R, Xu B, Zhang MN, Zhang T, Wang ZL, Zhao G, Zhao GH, Li N, Fang Q*, Wang R*. Peripheral and central sites of action for anti-allodynic activity induced by the bifunctional opioid/NPFF receptors agonist BN-9 in inflammatory pain model.Eur J Pharmacol.2017; 813: 122-129.

11.Wang P, Zheng T, Zhang MN, Xu B, Zhang R, Zhang T, Zhao WD, Shi XR, Zhang QQ, Fang Q*. Antinociceptive effects of the endogenous cannabinoid peptide agonist VD-hemopressin(β) in mice.Brain Res Bull.2018; 139: 48-55.

12.Zhang T, Zhang WD, Zhang MN, Xu B, Shi XR, Zhang QQ, Guo YY, Xiao J, Chen D, Zheng T, Fang Q*. Analgesic activities of the mixed opioid and NPFF receptors agonist DN-9 in a mouse model of formalin-induced orofacial inflammatory pain.Peptides.2018; 110: 30-39.

13.Xu B, Zhang QQ, Chen D, Zhang MN, Zhang R, ZhaoWD, Qiu Y, Xu KT, Xiao J, Niu JD, Shi YH, Li N, Fang Q*. OCP002, a mixed agonist of opioid and cannabinoid receptors, produces potent antinociception with minimized side effects.Anesth Analg. 2023; 136: 373-386.

14.Li N, Xiao J, Niu JD, Zhang MN, Shi YH, Yu BW, Zhang QQ, Chen D, Zhang N, Fang Q*. Synergistic interaction between DAMGO-NH2 and NOP01 in peripherallyacting antinociception in two mouse models of formalin pain.Peptides. 2023;161: 170943.

15.Zhang T, Zhang R, Xu B, Zhang MN, Zhang QQ, Li N, Qiu Y, Chen D, Xu KT, Xiao J, Zhang N*, Fang Q*. Spinal endomorphins attenuate burn-injury pain in male mice by inhibiting p38 MAPK signaling pathway through the mu-opioid receptor. Eur J Pharmacol. 2021; 903: 174139.

16.Zhang QQ, Li TT, Niu JD, Xiao J, Zhang MN, Zhang R, Chen D, Shi YH, Zhang XD, Hu XR, Yu BW, Feng J*, Fang Q*. Inhibitory effects of antibiotic-induced gut microbiota depletion on acute itch behavior in mice. Brain Res Bull. 2022; 190: 50-61.

17.Xiao J, Niu JD, Xu B, Zhang R,Zhang MN, Zhang N, Xu KT, Zhang QQ, Chen D, Shi YH, Fang Q*, Li N*. NOP01, a NOP receptor agonist, produced potent and peripherally restricted antinociception in a formalin-induced mouse orofacial pain model. Neuropeptides. 2022, 91: 102212.

18.Zhang R, Xu B, Zhang N, Niu JD, Zhang MN, Zhang QQ, Chen D, Shi YH, ChenDN, Liu KD, Zhang XD, Li N, Fang Q*. Spinal microglia-derived TNF promotes the astrocytic JNK/CXCL1 pathway activation in a mouse model of burn pain. Brain Behav Immun.2022, 102: 23-39.

19.Wang ZL, Xu B,Jiang CY, Zhang T, Zhang MN, Li N, Zhang QQ, Xu KT, Chen D, Xiao J, Fang Q*. Spinal DN-9, a peptidic multifunctional opioid/neuropeptide FF agonist produced potent nontolerance forming analgesia with limited side effects. J Pain.2019; 21: 477-493.

20.Zhang R, Xu B, Zhang QQ, Chen D, Zhang MN, Zhao GH, Xu KT, Xiao J, Zhu HW, Niu JD, Li N*, Fang Q*. Spinal administration of the multi-functional opioid/neuropeptide FF agonist BN-9 produced potent antinociception without development of tolerance and opioid-induced hyperalgesia. Eur J Pharmacol. 2020; 880: 173169.

二、参与申请的专利 （申请国家发明专利9项，已授权4项）

1.方 泉，张梦娜，王 锐，许 彪，石学睿；“一类阿片和神经肽FF受体多靶点分子BN-9的二硫键环化类似物及其制备方法和应用”，国家发明专利，授权专利号：ZL201810932993.4，授权日期：2020年7月31日；

2.方 泉，张梦娜，王 锐，许 彪，石学睿；“一类阿片和神经肽FF受体多靶点分子BN-9的类似物及其制备方法与应用”，国家发明专利，授权专利号：ZL201810950987.1，授权日期：2020年5月8日；

3.方 泉，许 彪，张梦娜，张 润，李宁；“一种基于大麻肽(r)VD-Hpα和神经肽FF的嵌合肽及其制备方法与应用”，国家发明专利，授权专利号：ZL201911323745.0，授权日期：2021年7月27日；

4.方 泉，许 彪，张梦娜，张 润，李宁；“一类基于阿片肽和大麻肽的双功能肽及其制备方法与应用”，国家发明专利，授权专利号：202110211993.7，授权日期：2023年8月4日；

5.方 泉，张梦娜，许 彪，张 润，李宁；“一类阿片/神经肽FF受体多靶点环肽分子及其制备和应用”，国家发明专利，专利申请号：202110272260.4，申请日期：2021年3月12日；

6.方 泉，张梦娜，许 彪，张 润，李宁；“一类阿片/神经肽FF受体多靶点环肽分子及其制备和应用”，国际专利，PCT/CN2022/077309，国家发明专利，申请日期：2022年2月22日（按2021年3月12日首次申请计算）；

7.方 泉，张梦娜，许 彪，李 宁，张 润；“一类阿片/神经肽FF 受体多靶点分子DN-9 的订书肽类似物及其制备和应用”，专利申请号：202310766009.2，申请日期：2023年6月27日；

8.李 宁，方 泉，张梦娜，许 彪，张 润；“一类基于小分子阿片和神经肽 FF的杂聚肽及其制备和应用”，国家发明专利，专利申请号：202310137704.2，申请日期：2023年2月20日；

9.方 泉，张琴琴，许 彪，张梦娜；“一类通过酰胺键成环的阿片类多靶点环六肽分子及其制备和应用”，专利申请号：202310914199.8，申请日期：2023年7月25日。

三、主持科研项目情况

1.国家自然科学基金委青年项目（82204184），基于非经典环化策略的新型阿片环肽的化学构建及药理学鉴定，2023.1-2025.12，经费金额30万元；

2.甘肃省自然科学基金在站博士后专项（23JRRA1128），具有μ/κ阿片激动-δ阿片拮抗活性的多功能环肽类镇痛新药研究, 2023.7-2024.6，经费金额6万元；

3.中国博士后科学基金第73批面上资助（2023M731472），新型多靶点装订肽类镇痛药物的设计、合成及药理学活性鉴定, 2023.1-2024.12，经费金额8万元。

四、参与科研项目情况

1.国家自然科学基金委面上项目（81973159），具有口服镇痛活性的阿片/神经肽FF受体多靶点环肽分子的设计和合成及其药理学鉴定，2020.1-2023.12；

2.国家自然科学基金委面上项目（81673282），以神经肽为模板的大麻/神经肽FF受体多靶点分子的化学构建和无耐受镇痛作用研究，2017.1-2020.12；

3.国家自然科学基金委青年科学基金项目（81903430），含芬太尼类小分子结构的阿片/神经肽FF系统多功能杂聚肽的化学构建和镇痛活性研究，2020.1-2022.12；

4.永利“中央高校基本科研业务费专项资金”杰出人才项目（lzujbky-2018-ot02），神经肽类新药研究，2018.1-2019.12；

5.永利“中央高校基本科研业务费专项资金”自由探索项目（lzujbky-2017-12），阿片肽对炎症痛和神经痛的调节及其分子机制研究，2017.1-2018.12；

6.永利“中央高校基本科研业务费专项资金”自由探索项目（lzujbky-2017-137），神经系统中miR-1, 133, 206 基因簇在慢性疼痛中的功能研究，2017.1-2018.12。

五、参加学术会议情况

1.第十五届中国际多肽学术会议暨第五届亚太国际多肽学术会议，2018年7月3-6日，广东深圳；

2.2019年中国药物化学学术会议暨中欧药物化学研讨会，2019年8月15日-18日，四川成都；

3.第十七届中国国际多肽学术会议，2023年6月14日-16日，天津；

4.第二十届全国神经精神药理学学术交流会，2023年8月14日-17日，贵州遵义，墙报展示；

5.2023年中国生理学会学术年会，2023年10月20日-22日，陕西西安，墙报展示。

六、获得奖励和荣誉情况

1.2023年10月，获得“第十七届张锡均基金全国青年优秀生理学学术论文优秀奖”；(中国生理学会)

2.2023年7月，获得“第二十届全国神经精神药理优秀墙报奖”；（中国药理学会神经精神药理专业委员会）

3.2022年12月，阿片和神经肽FF受体多靶点环肽的设计、合成及其药理学活性鉴定，2021-2022学年甘肃省优秀博士学位论文；（甘肃省教育厅）

4.2022年8月，阿片和神经肽FF受体多靶点环肽的设计、合成及其药理学活性鉴定，永利2021-2022学年度优秀博士学位论文；（永利）

5.2021年12月，新型阿片/大麻受体的双功能镇痛新药创制，获第一届全国博士后创新业大赛优胜奖，中国人社部（第五完成人，全部人员：许彪、方泉、李宁、张润、张梦娜）；

6.2021年12月，荣获2021年“博士研究生国家奖学金”；

7.2021年10月，阿片/大麻双功能新药创制，甘肃省“百千万”创业工程·甘肃省首届博士后创新创业大赛三等奖，甘肃省人社厅（第五完成人，全部人员：许彪、方泉、李宁、张润、张梦娜）。